W trakcie pandemii SARS-CoV2 wprowadzono nowe ramy regulacyjne, które umożliwiły przyspieszony przegląd danych i dopuszczenie nowych szczepionek bez danych dotyczących bezpieczeństwa [ 1 ]. Wiele nowych szczepionek wykorzystuje zupełnie nowe technologie, które nigdy wcześniej nie były stosowane u ludzi. Uzasadnieniem tej akcji było to, że pandemia była tak wszechobecnym i niebezpiecznym zagrożeniem, że wymaga podjęcia wyjątkowych środków. W odpowiednim czasie rozpoczęła się kampania szczepień przeciwko SARS-CoV2. Do chwili obecnej (18 czerwca 2021 r.) w UE podano około 304,5 mln dawek szczepień ( https://qap.ecdc.europa.eu/public/extensions/COVID-19/vaccine-tracker.html#distribution-tab(dostęp 18 czerwca 2021 r.)), głównie produkt szczepień wektorowych opracowany przez grupę szczepień Oxford i sprzedawany przez AstraZeneca, Vaxzevria [ 2 ] (około 25% pokrycia w UE), produkt szczepień RNA firmy BioNTec sprzedawany przez Pfizer, Comirnaty [ 3 , 4 ] (około 60%) oraz produkt szczepienia mRNA opracowany przez Moderna [ 5 ] (około 10%). Inne stanowią tylko około 5% wszystkich szczepień. Ponieważ te szczepionki nigdy nie były testowane pod kątem ich bezpieczeństwa w prospektywnych badaniach po wprowadzeniu do obrotu, uznaliśmy, że przydatne jest określenie skuteczności szczepionek i porównanie ich z kosztami pod względem skutków ubocznych.

Wykorzystaliśmy duże izraelskie badanie terenowe [ 6 ], w którym wzięło udział około miliona osób, a dane w nim zgłoszone, aby obliczyć liczbę potrzebną do zaszczepienia (NNTV), aby zapobiec jednemu przypadkowi zakażenia SARS-CoV2 i jednemu zgonowi spowodowanemu przez COVID-19 . Ponadto wykorzystaliśmy najbardziej widoczne dane z badań regulacyjnych fazy 3 do oceny NNTV [ 4 , 5 , 7]. NNTV jest odwrotnością bezwzględnej różnicy ryzyka między ryzykiem w grupie leczonej a grupą kontrolną, wyrażoną w liczbach dziesiętnych. Aby podać sztuczny przykład: bezwzględna różnica ryzyka między ryzykiem 0,8 w grupie kontrolnej a ryzykiem 0,3 w grupie leczonej dawałaby bezwzględną różnicę ryzyka 0,5; tak więc liczba potrzebna do leczenia lub NNTV wynosiłaby 1/0,5 = 2. To jest kliniczna skuteczność szczepionki.

Sprawdziliśmy bazę danych Adverse Drug Reaction (ADR) Europejskiej Agencji Leków (EMA: http://www.adrreports.eu/en/search_subst.html #, dostęp 28 maja 2021 r.; szczepionki przeciw COVID-19 są dostępne pod „ C” w indeksie). Analizując liczbę pojedynczych przypadków ze skutkami ubocznymi zgłoszonymi dla trzech najczęściej stosowanych szczepionek (Comirnaty firmy BioNTech/Pfizer, produkt szczepień wektorowych Vaxzevria sprzedawany przez firmę AstraZeneca oraz szczepionka mRNA firmy Moderna) według kraju, odkryliśmy, że zgłaszane skutki uboczne różnią się o współczynnik 47 ( Rysunek 1).

 Podczas gdy średnia europejska wynosi 127 indywidualnych raportów bezpieczeństwa (ICSR), tj. przypadków ze zgłoszeniami skutków ubocznych, na 100 000 szczepień, władze holenderskie zarejestrowały 701 zgłoszeń na 100 000 szczepień, podczas gdy Polska zarejestrowała tylko 15 ISCR na 100 000 szczepień. Zakładając, że różnica ta nie wynika ze zróżnicowanej krajowej podatności na skutki uboczne szczepień, ale ze względu na różne krajowe standardy raportowania, zdecydowaliśmy się wykorzystać dane holenderskiego rejestru krajowego ( https://www.lareb.nl/coronameldingen ; dostęp pod adresem 29 maja 2021 r.), aby zmierzyć liczbę ciężkich i śmiertelnych skutków ubocznych na 100 000 szczepień. Porównujemy te ilości z NNTV, aby zapobiec jednemu klinicznemu przypadkowi i jednej śmiertelności spowodowanej przez COVID-19.

Cunningham jako pierwszy zwrócił uwagę na wysoką NNTV w komentarzu nierecenzowanym: około 256 osób musiało zaszczepić się szczepionką Pfizera, aby zapobiec jednemu przypadkowi [ 8 ]. Niedawne duże badanie terenowe w Izraelu z udziałem ponad miliona uczestników [ 6 ], w którym zastosowano Comirnaty, szczepionkę zawierającą mRNA sprzedawaną przez firmę Pfizer, pozwoliła nam dokładniej obliczyć tę liczbę. W tabeli 1 przedstawiono dane z tego badania oparte na dobranych parach, wykorzystujących dopasowywanie wskaźnika skłonności do dużej liczby zmiennych wyjściowych, w których zarówno osoby szczepione, jak i nieszczepione były nadal zagrożone na początku określonego okresu [ 6 ]. Posłużyliśmy się głównie szacunkami z tabeli 1, ponieważ są one prawdopodobnie bliższe rzeczywistości i pochodzą z największego do tej pory badania terenowego. Przedstawiamy jednak również dane z badań fazy 3 przeprowadzonych w celu uzyskania zgody organu regulacyjnego w tabeli 2 i wykorzystaliśmy je do analizy wrażliwości.

Należy zauważyć, że w izraelskim badaniu terenowym skumulowana częstość występowania infekcji widoczna w grupie kontrolnej po siedmiu dniach była niska (oszacowanie Kaplana-Meiera <0,5%; ryc. 2 w pracy Dagana i wsp. [ 6]). ]) i pozostał poniżej 3% po sześciu tygodniach. W innych badaniach częstość występowania po trzech do sześciu tygodniach w grupach placebo była podobnie niska, między 0,85% a 1,8%. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka infekcji podane przez Dagana i in. [ 6 ] przełożyło się na NNTV wynoszące 486 (95% CI, 417–589) dwa do trzech tygodni po pierwszej dawce lub 117 (90–161) po drugiej dawce do końca obserwacji, aby zapobiec jednemu udokumentowanemu przypadkowi ( Tabela 1 ). Szacunki dotyczące NNTV w celu zapobiegania zakażeniu CoV2 na podstawie badań fazy 3 najczęściej stosowanych produktów szczepień [3 , 4 , 5 ] mieściły się w przedziale od 61 (Moderna) do 123 ( Tabela 2 ) i zostały oszacowane na 256 przez Cunninghama [ 8 ]. Należy jednak również zauważyć, że wynik „Udokumentowane zakażenie” w Tabeli 1 odnosi się do zakażenia CoV2 zdefiniowanego na podstawie dodatniego testu PCR, tj. bez uwzględnienia wyników fałszywie dodatnich [ 10 ], tak że wynik „choroba objawowa” może lepiej odzwierciedlają skuteczność szczepionki. Jeśli jako wynik przyjęto klinicznie objawowy COVID-19 do końca obserwacji, NNTV oszacowano na 217 (95% CI, 154–304).

W przypadku innych badań wymienionych w Tabeli 2 , w przypadku pozytywnego wyniku zakażenia [ 7 ], obliczyliśmy NNTV, aby zapobiec jednemu zgonowi, stosując oszacowanie IFR wynoszące 0,5%; w przypadku, gdy wynikiem był klinicznie pozytywny COVID-19 [ 4 , 5 ], wykorzystaliśmy wskaźnik śmiertelności przypadków oszacowany jako liczba przypadków COVID-19 na całym świecie podzielona przez zgony związane z COVID-19, która wyniosła 2% ( https:// /www.worldometers.info/coronavirus/(dostęp 29 maja 2021 r.)).

Dane dotyczące skutków ubocznych zgłoszone w holenderskim rejestrze ( www.lareb.nl/coronameldingen (dostęp 27 maja 2021 r.)) są podane w Tabeli 3 .

Dlatego musimy zaakceptować fakt, że w około 16 przypadkach na 100 000 dostarczonych szczepionek rozwiną się poważne reakcje niepożądane związane ze szczepionkami przeciw COVID-19, a około czterech osób umrze z powodu konsekwencji zaszczepienia na 100 000 dostarczonych szczepionek. Przyjmując oszacowanie punktowe NNTV = 16 000 (95% CI, 9000–50 000), aby zapobiec jednemu zgonowi związanemu z COVID-19, na każde sześć (95% CI, 2–11) zgonów, którym zapobiegło szczepienie, możemy następstwem lub związanym ze szczepieniem. Mówiąc prościej: ponieważ szczepienia zapobiegają trzem zgonom, ponosimy dwa zgony.

Stosunek ryzyka do korzyści wygląda lepiej, jeśli zaakceptujemy silniejsze rozmiary efektów z badań fazy 3. Korzystając z szacunków Cunninghama NNTV = 12 300, które wynikają z nierecenzowanego komentarza, doszliśmy do ośmiu zgonów, którym udało się zapobiec na 100 000 szczepionek, a w najlepszym przypadku 33 zgonów, którym udało się zapobiec na 100 000 szczepień. Tak więc w optymalnym przypadku ryzykujemy cztery zgony, aby zapobiec 33 zgonom, przy stosunku ryzyka do korzyści wynoszącym 1:8. Stosunek ryzyka do korzyści pod względem zgonów, którym udało się zapobiec i zgonów poniesionych w związku z tym wynosi od 2:3 do 1:8, chociaż dane z życia wzięte potwierdzają również wskaźniki tak wysokie, jak 2:1, tj. dwukrotnie wyższe ryzyko zgonu z powodu szczepienia w porównaniu z COVID-19, w granicach 95% granicy ufności.